一.研究背景

　　2024.09.04 FDA公布了最新的《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，指南中规定药品生产商必须对药物中亚硝胺杂质进行充分的研究，尤其对NDSRIs杂质进行强调说明。FDA要求所有化学合成原料药的制造商都应采取适当行动，降低原料药中亚硝胺杂质的风险，因为这些原料药有可能形成亚硝胺类。此外API制造商应审查其API生产工艺，并进行风险评估，以确定亚硝胺杂质的可能性。如果确定存在亚硝胺杂质的风险，则应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行验证性测试。如果适当的风险评估确定不存在亚硝胺杂质的可能性，或者确定存在风险但未检测到亚硝胺，则不需要采取进一步行动。如果检测到亚硝胺杂质，API制造商应调查根本原因，采取适当的后续行动，包括改变生产工艺，以减少或防止亚硝胺杂质的形成。

　　指南一经发布，多家药企收到FDA或CDE的发补通知，我院也陆续收到了多家客户针对NDSRIs杂质研究的需求，品种涉及双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂、米诺地尔搽剂、肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸普罗帕酮、布美他尼注射液、克林霉素干混悬剂、呋塞米注射液、富马酸伏诺拉生、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、缬沙坦氨氯地平、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韦林、盐酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、叶酸、替米沙坦、利伐沙班、维格列汀、他达拉非、磺胺二甲嘧啶、诺氟沙星、红霉素、三氨、硝苯地平、盐酸艾司洛尔注射液、盐酸氯米帕明、氨溴特罗口服溶液、布立西坦口服溶液、吉罗非齐等近百种原料药和制剂。

二.案例分享

项目名称：双氯芬酸二乙胺乳胶剂中N-亚硝基双氯芬酸杂质研究

项目难点：

　　（1）杂质限度较低，只有0.075ppm，需要较高的供试品浓度才能达到灵敏度，且杂质与主成分结构类似，易造成假阳性;

      （2）杂质与主成分结构相似，出峰相近，不好分离;

　　（3）乳胶剂基质复杂，含大量的油脂，易产生基质效应、干扰杂质检测。

解决途径及效果：

　　（1）采用三重四级杆-液相色谱质谱联用仪-ESI源进行检测，极大提供灵敏度。检测限可做到0.007ppm;

　　（2）通过优化色谱条件，筛选色谱柱，将杂质和供试品较好地分离，避免了供试品受热分解成与杂质相似的碎片，进而造成假阳性;

　　（3）优化供试品的处理方式，避免基质进入到色谱柱和离子源产生污染或干扰。先对供试品进行溶解处理，然后过柱子进行除杂、富集，再与二氯甲烷进行萃取浓缩等方式，提高供试品溶液浓度的同时降低供试品的基质干扰。方法中的回收率可做到80%~95%之间，符合标准要求。下图为加标供试品溶液出峰情况。

项目名称：米诺地尔搽剂中N-亚硝基哌啶杂质分析方法研究

项目简介：

　　米诺地尔搽剂虽是液体状态，但不能直接进质谱，且水溶性差，需要筛选溶剂进行处理。通过尝试多种溶剂后最终选择用一定浓度的酸溶液进行溶解稀释，然后与有机溶剂进行萃取。萃取后的供试品溶液不仅避免了其他组分的干扰，且专属性大大提高。该方法的灵敏度可做到杂质限度的5%以下，线性系数r>0.99，回收率在90%~110%之间，且方法重现性较高。

　　下图为N-亚硝基哌啶检测限图谱：