本文件明确了适用范围为化学仿制药及相关原料药的上市许可申请、一致性评价申请和补充申请，分别针对原料药和制剂制定了相应的药学研究重大缺陷，包括核查检验结果不符合规定、申报资料不完整或共用研究数据、参比制剂选择不符合要求、审评期间发生药学变更需要重新生产样品及重新进行稳定性考察的、原辅包未通过审评审批或者质量、来源不符合要求的、处方工艺研究存在缺陷需要重新生产样品及重新进行稳定性考察的、结构确证错误、质量研究及稳定性研究存在较大缺陷（如未对主要质控项目进行研究、杂质含量不可接受、药品质量低于已上市同品种等）等多种情形。

具体说明如下：

1.起始原料选择不符合 ICH Q11，需要重新选择起始原料的。因需要重新进行工艺研究和工艺验证、重新生产样品、重新进行稳定性考察，较难在发补期限内研究完善，存在一定的质量风险，建议纳入重大缺陷。

2.采用多个亚批（如 3 批以上）混合生产一个批次又无合理理由的，可能存在设备不匹配或质量风险等问题，建议纳入重大缺陷。

3.提交申报资料不完整，如仅提供公开资料未提供保密资料，未提供工艺开发过程、研究图谱等。考虑到申报资料不完整不能支持审评评价，为提升申报资料质量，提高审评效率，建议纳入重大缺陷，此类情形既往也属于审评不批准情形。

4.审评过程中变更原料药供应商、生产场地、处方、生产工艺、生产批量、直接接触药品的包材等需要重新生产样品、重新进行稳定性考察的。考虑到仿制药的上市申请应最少提交 6 个月的稳定性资料，以上这些变更通常需要研究较长时间，且变更前产品尚未获批即发生变更存在一定的质量风险，建议纳入重大缺陷。

5.本文所列其他重大缺陷情形均为既往审评不批准情形。