2025年12月3日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布的两份征求意见稿——《化学仿制药药学研究重大缺陷(试行)》与《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷(试行)》，在业界投下了一颗重磅炸弹。这并非简单的技术补充，而是首次系统性地明确了可直接导致注册申请被驳回而不予发补的“重大缺陷”清单，标志着我国仿制药审评理念发生了根本性转变：从“可补正”转向对触及红线问题的“一票否决”。

　　新规划定的“红线”清晰而严厉。根据文件，一旦申报被认定存在“重大缺陷”，药审中心将不再要求补充资料，直接作出不予批准的决定。这些缺陷涵盖了从研发到申报的全链条，包括但不限于：核查检验结果不符合规定、申报资料不完整或不同申请间共用研究数据、参比制剂选择错误、审评期间发生需重新生产样品的药学变更、原辅包未通过审评审批、以及质量研究存在较大缺陷(如未研究主要质控项目、杂质含量不可接受)等多种情形。这无异于一份详尽的“避坑指南”和“负面清单”，旨在引导企业自查，统一审评尺度，并推动国内研发体系与国际先进水平(如ICH Q11)接轨。

　　面对如此高压的监管态势，一个根本性问题摆在了所有研发机构面前：药学研究最终以CTD格式的申报资料提交，业界通常会对申报资料进行严格审核，但这属于典型的结果审核。在新规“一票否决”的审评逻辑下，如何能保证提交的“结果”本身无重大缺陷?答案在于，必须将质量保证的重心从终点前移至源头与全过程，确保过程合规、研究充分。

　　一、如何保证过程合规、研究充分?——贯彻QbD理念与系统性风险预防

　　保证过程合规与研究充分，绝非依靠经验或侥幸心理，而是需要一套科学、系统的方法论。其核心在于，必须基于国家各项技术指导原则，彻底贯彻 “质量源于设计”的理念，在项目伊始就基于全面的风险评估来制定研究方案。这意味着，研究方案本身必须是科学的、前瞻的，能够预先识别并控制从起始原料选择到工艺稳健性、从杂质谱研究到稳定性考察等各个环节的潜在风险。

　　例如，新规将“起始原料选择不符合ICH Q11”列为重大缺陷。这就要求我们在方案设计阶段，就必须对起始原料的合理性进行充分论证，而非事后补救。同样，对于“采用多批亚批(如3批以上)混合生产”或“审评期间发生重大变更”等风险，也必须在研发策略和方案中提前规避或制定严谨的管控计划。

　　二、如何保证研究方案的科学性?——标准化模板与全方位审计体系

　　科学的研究方案需要可靠的载体与执行保障。为此，我们建立了完整的研究方案模板体系。这些模板并非简单的格式文件，而是凝聚了集体智慧、严格对标技术指导原则和新规要求的动态知识库。它们通过事前预防、事中检查、事后复核的三重机制，确保每一项研究都指向最终申报资料的“科学、完整、无重大缺陷”。

　　具体而言，我们根据CTD申报资料及各技术指导原则的要求，为原料药及各剂型量身定制了详尽的研究模板。更重要的是，我们通过定期质量审计和项目申报前专项审计，构建了一套以申报资料倒推研发要求的严密内控体系。这套体系的核心是一份完善的内审检查表与项目检查清单。

　　该清单的独特之处在于，它不以最终的申报资料为唯一检查对象，而是以研究方案和原始记录为源头，进行逆向追踪和横向关联。审计人员会追查所有辅助记录，如样品台账、对照品台账、色谱柱使用日志、仪器使用日志、天平日志等，确保每一个数据都有源可溯、有据可查。另外，这套体系会将审计范围关联至人员培训记录、仪器校准确认报告、标准物质贮存条件监控、计算化系统管理等支撑系统，从而形成一个覆盖“人、机、料、法、环、测”的全方位、立体化预防网络。

　　三、坚守合规底线：独立研究是应对新规红线的根本

　　新规将“不同申请的申报资料共用研究数据”明确列为重大缺陷，这直指行业过去可能存在的沉疴陋习。对此，我们一直以来秉持的科学、合规的研究思路提供了根本性的答案。我们坚决不做批文的批发商(即“一品多卖”)，从未有过在不同客户项目间共用核心研究数据的情况。每一个项目都基于独立的实验设计、独立的样品制备、独立的数据链，确保研究数据的专属性和真实性。这正是我们能够保持CDE审评通过率100%纪录的基石——它不是运气，而是源于对每一个项目深耕细作、独立负责的研发文化。

　　在这个行业因新规而面临深刻洗牌与重构的时代，审评效率提升、企业研发成本结构变化、市场格局加速分化已成为必然趋势。我们选择坚持做一股沉静而坚定的“清流”。我们始终致力于为客户提供合规、专业、高效的药学研究CRO服务，其核心价值就在于：将风险控制点最大限度地前移至方案设计阶段和研究过程之中，通过系统性的预防体系，帮助客户从根源上规避“重大缺陷”风险，从而坦然面对“一票否决”的审评新常态。

　　我们坚信，只有真正沉下心来，坚持科学精神与诚信底线，进行扎实、独立研发的企业和机构，才能在这场以“质量”和“临床价值”为核心的深度变革中胜出。我们诚挚欢迎业界同仁来我院实地考察，交流如何将严格的法规要求转化为扎实的研发实践，共同为提升中国仿制药质量、保障公众用药安全贡献力量。