FDA 发布关于控制人类药物中亚硝胺杂质的最新指南

FDA 发布了其指南的更新版本“<人用药亚硝胺杂质控制>”，修订了其 2021 年的先前建议。这项新指南为制药商引入了更详细的措施，以检测、管理和减轻与亚硝胺杂质相关的风险——亚硝胺杂质是一种与癌症有关的化合物，已在几种常见药物中发现。自从首次发现雷尼替丁和缬沙坦等药物中存在亚硝胺污染以来，FDA 一直与全球监管机构合作，制定严格的指导方针，旨在最大限度地降低药品中的亚硝胺含量。2024.09.04新修订的指导原则反映了 FDA 对亚硝胺的最新理解，引入了更严格的合规协议和时间表。

2024 年亚硝胺杂质指南的主要变化

修订后的指南其主要变化包括：

1. 更关注亚硝胺药物相关杂质 (NDSRI)

2024 年指南中最重要的更新是引入了亚硝胺药物物质相关杂质 (NDSRI) 。与一般亚硝胺不同，NDSRI 与药物的活性成分 (API)有关，并且可在 API 与药物辅料中存在的亚硝化剂（如亚硝酸盐杂质）相互作用时形成。

修订的内容

• 2021 年，FDA 指南主要针对小分子亚硝胺，如 NDMA 、 NDEA 等，这些物质与 API 结构无关。2024 年指南通过确定 NDSRI 扩大了其范围，这些 NDSRI 结构与API有关，是每种 API 所独有的，并且由于药物配方中的相互作用而形成。
• 新指南将亚硝胺分为两类：小分子亚硝胺（例如 NDMA）和NDSRI（亚硝胺药物成份相关杂质） ，这与药物的化学结构直接相关。
• 由于 NDSRI 具有形成杂质的独特潜力，因此需要针对每种特定 API 进行专门的风险评估。

对制造商的影响

• 除了现有的小分子亚硝胺评估外，制造商现在还必须对 NDSRI 进行单独的风险评估。
• 由于 NDSRI 针对每种 API 都是特定的，制造商面临着越来越复杂的问题，可能需要采用新的策略来检测和控制这些杂质。
• 识别和降低 NDSRI 需要与辅料供应商持续合作以监测亚硝化剂，同时还要投资开发更先进的分析技术。

2. 修订亚硝胺杂质的可接受摄入量（AI）限度

FDA 引入了计算小分子亚硝胺和 NDSRI可接受摄入量 (AI) 限值的修订方法。2024 年的更新强调使用更为复杂的方法—致癌效力分类方法 (CPCA)来确定 AI 限值，从而可以更细致地评估亚硝胺风险，特别是对于缺乏全面数据的 NDSRI杂质。

修订的内容

• 致癌性分类方法（CPCA）来计算 AI 限值，尤其是对于毒性数据有限的化合物。该方法根据预测的致癌性来细化 AI 水平，确保更准确的安全阈值。
• 更新后的指南还引入了管理单一产品中多种亚硝胺的灵活性，允许制造商结合各种杂质的 AI 限值，而不会超过总体癌症风险阈值。

FDA 对 AI 限制的其他建议

• 预测 CPCA ：根据预测的致癌效力分类，建议亚硝胺杂质的 AI 限值。
• 化合物特定数据：基于特定致癌性和致突变性数据的 AI 限值，或通过替代化合物的横向分析得出的 AI 限值。
• 临时 AI 限值：当无法获得长期数据时，建议针对某些亚硝胺杂质采用临时 AI 限值。

对制造商的影响

• 制造商必须使用更新的方法重新计算 AI 限值，这可能会影响产品配方并需要改变检测方法或质量协议等以确保合规性。
• 管理一种产品中的多种亚硝胺变得更加复杂，因为公司必须跟踪累积暴露并相应地调整规格。

3. 重新配方策略的引入

FDA 的 2024 年指南再次强调了重新配制药品（调整配方）以减少亚硝胺的形成。具体来说，它为制造商提供了添加抗氧化剂（如抗坏血酸或 α-生育酚）或pH 调节剂的建议，以防止在药物保质期内形成 NDSRI。

修订的内容

• 2021 年指南没有详细说明配方调整的具体策略。相比之下，2024 年指南明确建议制造商使用抗氧化剂或改变配方中的 pH 值以抑制亚硝胺的形成。
• 此更新来自最近的研究，该研究表明某些抗氧化剂和 pH 值变化能够有效防止药物储存期间 NDSRI 的形成。

对制造商的影响

• 制造商可能需要重新调整现有的药品配方，以包含抗氧化剂或 pH 调节剂，尤其是对于高风险 API。
• 配方改良可能需要进行新的生物等效性研究，以确保配方改良产品的有效性和安全性得以维持。但是，在某些情况下，FDA 允许免除体内生物等效性测试，前提是进行适当的对比性溶出研究。
• 由于制造商必须向 FDA 提交配方变更以供审查，因此配方变更会给研发带来新的成本和监管障碍。

4. 扩大亚硝胺杂质的风险评估和检测要求

更新后的指南强调了更全面和更定期的风险评估流程。制造商现在需要评估小分子亚硝胺和 NDSRI，并要求在不同条件下进行测试，例如在制造和储存期间。

修订的内容

• 扩大的风险评估现在除了传统的亚硝胺之外还涵盖了NDSRI，这意味着制造商必须在产品的整个生命周期内（从合成到储存）评估潜在风险。
• FDA 建议定期进行重新评估，尤其是在制造工艺发生变化或引入新原材料或辅料时。

FDA 关于检测方法的建议

• 分析方法：2024指南包括对亚硝胺杂质进行确认测试的推荐分析方法，确保结果的准确性和可靠性。
• 安全测试：FDA 提供了更新的安全测试方法，用于识别产品开发过程中亚硝胺杂质带来的潜在风险。

对制造商的影响

• 此更新要求制造商实施更严格的测试制度，包括对代表性批次进行确认测试和稳定性研究。
• 风险评估不再是一次性的要求；制造商必须在整个生命周期内持续监控其产品，从而可能导致更高的成本和更深的控制策略。

对制药行业的广泛影响

2024 年指南显著提高了控制亚硝胺杂质的标准，尤其是纳入了 NDSRI。鉴于这些化合物可能带来的致癌风险，FDA 对这些杂质的关注凸显了其对确保药品最高安全标准的承诺。

• 全球合作：FDA 的最新指南与欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部等国际监管机构保持一致，促进了全球协调控制亚硝胺污染的方法。
• 加强审查：制药公司将面临更加严格的检查和针对其流程的更严格的监管审查，特别是在处理可能导致亚硝胺形成的高风险 API 和辅料方面。
• 成本和创新：虽然增加测试和配方要求可能会增加制造商的成本，但随着公司开发出减少亚硝胺风险的新方法，它们也为药物配方和制造工艺的创新提供了机会。

结论

FDA 于 2024 年对亚硝胺杂质指导原则的更新为制药商带来了新一轮的复杂性，但它也为应对NDSRI 等新兴风险提供了更明确的指导方针。有了更精确的计算可接受摄入量限度的方法、新的配方策略和全面的风险评估框架，使该行业现在拥有了确保药品安全同时最大限度地减少亚硝胺污染的工具。

随着行业努力满足不断更新的标准，制药公司必须积极主动地调整其流程以适应不断变化的监管环境，确保其产品的安全性和合规性。